提示
為什么單抗藥物等電點均為8-9？
2022-01-07
單克隆抗體（mAb）的一個重要特征是它們的等電點（pI），它本質上是抗體不帶凈電荷時的pH值，該值取決于抗體所含的帶電氨基酸。如果周圍環境的pH值低于抗體的pI，則該分子帶有凈正電荷，而當pH值高于pI時，抗體將帶有凈負電荷。
在評估治療性抗體的藥代動力學 (PK) 特性時，靶介導的藥物處置（TMDD）與非靶標相關機制都會影響整體PK行為，pI是后者的重要因素。由于大多數細胞表面帶負電荷，抗體需要帶正電荷以進行有效的液相內吞作用（胞飲作用），因此環境pH值需要低于抗體的pI。由于生理pH值為7.4，因此pI值在8-9范圍內的治療性抗體在給藥后會被充分吸收，但是，也有抗體的 pI 值超出了該范圍，或者已被離子化導致pI值增加或降低。
抗體凈正電荷的增加會導致血液清除率和組織保留率增加，半衰期縮短；而具有較低pI的抗體組織攝取時間降低，并且具有較長的半衰期1-3。
即使是細微的操作，例如為了破壞陽性斑塊區域進行的分子表面重塑，也會影響PK特性4。總之，mAb的pI對PK行為具有顯著影響，而與Fc受體FcRn介導的再循環無關。然而，在mAb電荷變體的常規制造過程中，pI的微小變化一般不會導致巨大變化，并且可能不需要進行大量分析5。此外，由于在產品開發的早期臨床階段選擇更佳候選藥物可以大大減少開發時間和成本，因此在藥物發現和開發過程中考慮降低風險的策略和工具非常重要，包括抗體可變區電荷和抗體pI分析6-8。
參考文獻:
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